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0加科思藥業(yè)，英文名：Jacobio Pharma，由Jacob和bio兩個詞組成，Jacob是希伯來語，寓意是“抓住”，bio是生物的詞根。
Jacobio這個名字，反映了王印祥博士長期的追求——抓住生命科學(xué)的機(jī)遇！
訪談內(nèi)容：
一、鹽酸?？颂婺?mdash;—民生領(lǐng)域的“兩彈一星”
二、發(fā)展策略——本土市場還是走向全球？三、新藥研發(fā)生態(tài)圈——從玉米地里的氫化釜到全產(chǎn)業(yè)鏈齊備
1. 政策的優(yōu)化
2. 資本市場的改善
3. 上下游服務(wù)的提升
4. 華裔科學(xué)家回流
四、License out 的策略——IND申報要做到全球前三
1. 立項(xiàng)策略
產(chǎn)品：全新靶點(diǎn)
專利：不能有瑕疵
數(shù)據(jù)：所有數(shù)據(jù)要規(guī)范
團(tuán)隊成員：綜合素質(zhì)要高
2. 談判策略
五、結(jié)語
一、鹽酸埃克替尼
民生領(lǐng)域的“兩彈一星”
王印祥是留美博士，2003年回國后與兩位合作伙伴作為制藥界的“中國合伙人”共同創(chuàng)立了貝達(dá)藥業(yè)，作為貝達(dá)的總裁和首席科學(xué)家主持完成了中國第一個小分子靶向抗癌藥——埃克替尼的研發(fā)、上市工作。埃克替尼對于我國早期新藥研發(fā)的意義，用時任衛(wèi)生部部長的陳竺院士的話說：“是民生領(lǐng)域的‘兩彈一星’”。
王印祥博士
?？颂婺嵊?011年底獲得上市批件，激勵了很多海歸學(xué)人回國，也吸引了很多資金投入，為中國今日如火如荼的新藥研發(fā)局面起到了先行指引作用。王印祥博士作為項(xiàng)目的領(lǐng)導(dǎo)者之一，在那個新藥研發(fā)環(huán)境還不成熟的年代，帶領(lǐng)團(tuán)隊做出同類創(chuàng)新藥，直接沖擊了跨國藥企的天價藥，成功造福了廣大中國患者。 2017年8月，王印祥博士離開了他經(jīng)營多年的貝達(dá)藥業(yè)，轉(zhuǎn)而創(chuàng)立加科思藥業(yè)，開啟新的職業(yè)篇章。王印祥博士并沒有辜負(fù)“Jacobio”這個名字，成功抓住了“SHP2抑制劑”這個機(jī)遇，做出了一款First-in-Class的藥物，并于2020年5月與世界制藥巨擎艾伯維達(dá)成了首付款4500萬美元，總交易額超過8.55億美元的授權(quán)協(xié)議，加科思在保留中國市場權(quán)益的同時，擁有全球市場份額中超過10%以上的分成，打響了加科思的“出海第一槍”，也使得加科思成為少有的在商業(yè)化之前就能產(chǎn)生收入并擁有造血機(jī)制的公司。 2021年6月18日，加科思藥業(yè)完成了SHP2抑制劑JAB-3312臨床試驗(yàn)的首例患者給藥，觸發(fā)了2000萬美元的里程碑付款。
值此喜訊傳來之際，藥時代有幸在加科思剛剛開啟的上海辦公室里，對這位成功的連續(xù)創(chuàng)業(yè)者、新藥研發(fā)界的企業(yè)家進(jìn)行了專訪。王印祥博士在北京工作生活多年，說話里帶著地道的北京味兒。談到創(chuàng)業(yè)之初艱辛的趣事時，他會發(fā)自內(nèi)心地放聲大笑。現(xiàn)在，就讓我們走進(jìn)加科思辦公室，聆聽王印祥博士以亦師亦友的身份，圍繞著license in和license out，分享他在BD方面的經(jīng)歷與心得。
二、發(fā)展策略
本土市場，還是走向全球？
對于加科思的公司發(fā)展策略，王博士的態(tài)度很明確，堅決要以自主研發(fā)為主，產(chǎn)品要有全球市場。娓娓道來間他也談到了中國市場面臨的問題。
“先談Me too藥，在二零零八年之前，在中國做me too 藥如入無人之境，沒有競爭。但是到2010年以后就很困難了，同質(zhì)化的競爭非常嚴(yán)重，而且不光是me too藥的競爭，半路殺出個license in，競爭就更激烈了。”
國內(nèi)藥企的銷售成本一般在40%-60%左右，創(chuàng)新藥也要40%，還要刨去一些生產(chǎn)和行政的費(fèi)用。創(chuàng)新藥在中國市場每年的銷售，分到具體一個公司的份額，目前最好的銷售每年大約在20-30億人民幣銷售，那么利潤是非常低的。一個創(chuàng)新藥在國際市場的銷售每年30-100億美元是比較常見的，通過license-out，即使有10%以上的全球份額，會有4-15億美元的收入，而且是純利潤，這部分沒有銷售和生產(chǎn)及行政費(fèi)用。當(dāng)然，對于中國公司，保留中國的權(quán)益很重要，對于降低中國患者的用藥付費(fèi)會起到很大作用。
王印祥博士指出“一個公司的長期價值最終是看投資回報率（return on investment）。”
然而我們了解到，目前國內(nèi)有很多一級或者二級市場投資者，缺少對創(chuàng)新藥的定價能力，他們通過臨床批文數(shù)量判斷公司價值，并沒有嚴(yán)格地探討投資回報率。
遇到好的license in項(xiàng)目，且價格適合中國市場是不容易的，因此王印祥博士對加科思的定位就是：走自主研發(fā)道路，有全球化的市場。在王博士看來，相比于十幾年前，現(xiàn)在中國的新藥研發(fā)環(huán)境已經(jīng)有了質(zhì)的提升，他又給我們講了幾個故事。
三、新藥研發(fā)生態(tài)圈
從玉米地里的氫化釜到全產(chǎn)業(yè)鏈齊備
“當(dāng)時整個北京城難以找到合適的氫化釜！”王印祥博士回憶道。
?？颂婺岬暮铣蓪儆谥械入y度，在2005年卻讓王博士犯了難，巧婦難為無米之炊，再高明的廚師也不能在洗菜池里炒出一盤魚香肉絲。 “那個時候北京找不到一千升的反應(yīng)釜，我們做一步萃取，要跑一趟石家莊。到了下一步加氫反應(yīng)，我們再提溜著中間體去找能做氫化反應(yīng)的地方。 當(dāng)時整個北京市，找不到一個中試氫化釜，不讓弄。幾個在北京搞化學(xué)的朋友就去廊坊的一個五六十年代建的小化工廠，做了一個氫化釜。那個老舊的化工廠是在一個玉米地里，周圍全是玉米，進(jìn)去沒有大馬路，全是土路，院子里還養(yǎng)了狗。我們在那里生產(chǎn)臨床用藥的起始物料，當(dāng)?shù)貨]有檢測設(shè)備，樣品做完之后，還要開車一個多小時送到北京做檢測。” 講到這里，王博士放聲大笑。似是對中國新藥研發(fā)青蔥歲月和青銅時代的一種懷念，又似是對現(xiàn)如今成熟的新藥研發(fā)生態(tài)圈的一種高興。當(dāng)年玉米地里破落的舊廠房，里面卻有著全北京藥物生產(chǎn)者都夢寐以求的生產(chǎn)設(shè)備，廊坊對于那個年代周圍化學(xué)從業(yè)者、藥物從業(yè)者來說，就好像是硅谷的“車庫咖啡”，是創(chuàng)業(yè)者白手起家，夢開始的地方?，F(xiàn)如今WeWork等共享辦公空間遍布全球，我想最初的模型可能就是來自那玉米地中間的“共享氫化釜”。
現(xiàn)如今的新藥研發(fā)環(huán)境與當(dāng)年相比有了天翻地覆的變化，不僅僅是在于做合成不用拎著中間體到處跑了，而是體現(xiàn)在了各個方面，王博士為我們列舉了四點(diǎn)變化：
其中影響最大的是上市許可持有人（MAH）制度。
2016年6月6日，新修訂的《藥品管理法》中的“上市許可持有人（MAH）”制度啟動了試點(diǎn)。該制度最大的作用在于，將藥品的“上市許可”與“生產(chǎn)許可”進(jìn)行了分離，為CRO/CDMO/CMO行業(yè)的崛起奠定了基礎(chǔ)。
王博士談道：“當(dāng)初做埃克替尼的時候，我們談了很多生產(chǎn)合作，但是最后生產(chǎn)批文都要落到對方的頭上，我們不敢這樣做，很容易失去控制。所以就逼著我們biotech公司自己搞研究還要自己做生產(chǎn)，這才有了上面玉米地里的故事。
現(xiàn)在像藥明/合全、凱萊英、博騰這些企業(yè)都發(fā)展起來了，兩個許可松綁之后，我們有了很多選擇，這對行業(yè)發(fā)展有很大的促進(jìn)作用。”
資本市場的活躍程度最能反應(yīng)行業(yè)現(xiàn)狀的，香港18A章程以及科創(chuàng)板相繼開放后，投資的退出路徑更加清晰，近幾年醫(yī)療健康領(lǐng)域的資本有多么火熱自不必多說。以醫(yī)藥領(lǐng)域投資為主或?qū)Ｗ鲠t(yī)藥投資的投資人也紛紛涌現(xiàn)，為了能讓創(chuàng)業(yè)者專注于項(xiàng)目開發(fā)和運(yùn)營，投資及管理的流程也做出了很多調(diào)整。這在當(dāng)年可不是這樣。
王博士：“我們當(dāng)年剛回來的時候，國內(nèi)還沒有風(fēng)險投資機(jī)構(gòu)，融資靠的都是別的行業(yè)的人，或是朋友賺了錢后投資的我們，跟現(xiàn)在大好的環(huán)境沒法比。”
任何一個Biotech公司都不能自己做所有的事情，以藥明康德為代表的CXO公司，不單單是解決了生產(chǎn)的問題，更是使得上下游的服務(wù)有了巨大的改善。王博士第一次創(chuàng)業(yè)的時候，多是跟科研院所合作做一些動物實(shí)驗(yàn)。 王博士回憶：“當(dāng)時在北京，我們是跟科研院所的一些教授合作做動物實(shí)驗(yàn)的。但是跟教授合作就有一個問題，他們的主要工作是科研，做我們的動物實(shí)驗(yàn)屬于業(yè)余幫忙的，好多工作都是交給下面的學(xué)生干，這里面就有很多風(fēng)險。 有一次我們和科研院所合作做一個動物實(shí)驗(yàn)，他們的動物房就不夠規(guī)范，結(jié)果冬天寒流來了，他們的動物房停電了，把我的動物都給凍死了。養(yǎng)一個動物模型要好幾個月，這一下子相當(dāng)于幾個月的工作白干了，你說這得多著急。”
現(xiàn)在這些情況基本不會發(fā)生了，對于研發(fā)企業(yè)來說，上下游的服務(wù)無論是質(zhì)量還是規(guī)范性上都有了巨大的提升。
“現(xiàn)在，在中國招聘中高端職位，比在美國貴。”王印祥博士笑著說道。
任何一個企業(yè)領(lǐng)頭人，在談到我國近年來新藥研發(fā)大環(huán)境上的變化，都逃不開“人才”這個話題。王印祥博士從“人力資源費(fèi)用”這個通俗的視角，向我們繼續(xù)解釋道： “2003年我們創(chuàng)建公司，那時候一般的大學(xué)生月薪都是2000塊錢不到，我們公司的當(dāng)時收入最高的人才，年薪也才10萬塊錢。經(jīng)過了將近20年的發(fā)展，現(xiàn)在北京、上海的中高端人才收入已經(jīng)超過在美國了。 以中高端的生物學(xué)人才為例，在美國15萬美元的年薪是很容易招到人的，但是在北京、上海，同樣的薪酬（年薪百萬），想招到同樣級別的人才是非常困難的，在美國找人比在國內(nèi)容易。” 美國的中高端人力成本低于中國，聽上去像是個天方夜譚。但是在生物制藥領(lǐng)域，卻是實(shí)實(shí)在在發(fā)生的事，這也印證著我國新藥研發(fā)領(lǐng)域的火熱景象。但從另一個角度來看，我國的創(chuàng)新型藥企在使用著如此高昂的人力成本時，要有與之匹配的目標(biāo)，用王印祥博士的話來說就是——“用著國際化的人才，要做國際化的市場，不然就虧了！” 那么，如何做好國際化呢？
四、License out的策略
IND申報要做到全球前三
據(jù)咨詢機(jī)構(gòu)ChinaBio統(tǒng)計，2020年中國藥企和海外藥企的跨境交易達(dá)到271起，相較2015年增長300%。越來越多的中國創(chuàng)新藥以對外授權(quán)（license out）的形式爭取海外市場份額，其中加科思藥業(yè)是走在創(chuàng)新藥出海趨勢浪潮前沿的企業(yè)之一。
加科思藥業(yè)與艾伯維達(dá)成的交易，是中國自主研發(fā)的小分子抗腫瘤藥向海外市場進(jìn)行專利授權(quán)金額最大的一筆交易之一，得益于這項(xiàng)交易，加科思在2020年產(chǎn)生了4.86億元的收入。還沒進(jìn)入市場，就已經(jīng)有了融資之外的資金來源，實(shí)屬不易。
加科思在license out 上如此成功，離不開王印祥博士在大局觀上的把控，對于如何做好license out，王博士有很深的心得，他也圍繞著這次加科思與艾伯維的交易，向我們分享了在立項(xiàng)策略與談判策略上要注意的內(nèi)容與細(xì)節(jié)。
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立項(xiàng)策略
王博士談道：“靶點(diǎn)一定要新，產(chǎn)品一定要是First in class的。Best in class在理論上也可以，但實(shí)際上best很難界定，真正的Best in class都是靠臨床數(shù)據(jù)檢驗(yàn)的，是大家公認(rèn)的。藥物的理化性質(zhì)、生化值那些都屬于講故事，只是潛在的，需要臨床驗(yàn)證。所以，除非是有過硬的臨床數(shù)據(jù)，不然還是要做First in class。 此外，除了產(chǎn)品的科學(xué)基礎(chǔ)，效率也很重要，在FDA的IND申報階段起碼要做到全球前三。否則除非是個別的項(xiàng)目，那些Big pharma是不會對一般的項(xiàng)目感興趣的。數(shù)據(jù)再好，進(jìn)度排在第10位也沒有人會關(guān)注了。” 加科思藥業(yè)的SHP2抑制劑是一個全新的靶點(diǎn)，在兩條腫瘤信號通路當(dāng)中，屬于PD-1的下游，和RAS的上游，自發(fā)現(xiàn)以來從未成藥。加科思入局以來，在推進(jìn)方面十分迅速，他們的SHP2抑制劑是全球第二個進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的項(xiàng)目，僅比諾華晚大約半年，從技術(shù)上看分子活性與劑量特性也要優(yōu)于同類項(xiàng)目。 因此該項(xiàng)目完全符合王博士對于立項(xiàng)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)。王博士用事實(shí)印證了自己的觀點(diǎn)。
當(dāng)擁有了好的項(xiàng)目，找到了好的買家，就要牽扯到專利的問題了。歐美國家在專利制度的歷史上比我們要悠久得多，最早可以追溯到15世紀(jì)，因此在專利上要更重視，更嚴(yán)格。簡而言之，證據(jù)鏈要充分，要非常充分！
數(shù)據(jù)的重要性自不必多說，不光是自家的數(shù)據(jù)，合作伙伴的數(shù)據(jù)也要規(guī)范。 王印祥博士解釋道：“早期的BD交流還好，做一張PPT介紹一下要做的東西，各種數(shù)據(jù)比較簡單。到了后期，資料就非常詳細(xì)了，不僅要詳細(xì)，而且要夠硬。不能憑幾個老鼠的結(jié)果就說我這個東西很好，要有充足的樣本數(shù)量 ，還得有統(tǒng)計學(xué)分析和對照組。 另外還有合作伙伴，不能亂找。外包的部分也要找管理非常好的，很受認(rèn)可的公司。比方說加科思這次在藥理方面找的是藥明康德，艾伯維也有項(xiàng)目在藥明康德，這樣就很好溝通。臨床用藥生產(chǎn)上我們找的是凱萊英，艾伯維也有和凱萊英的合作，這樣雙方都認(rèn)可的公司是最好的。
一切競爭歸結(jié)到最后都是人的競爭，產(chǎn)品與團(tuán)隊作為公司發(fā)展的“兩條腿”，缺一不可。在擁有過硬產(chǎn)品的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊成員的全面程度以及團(tuán)隊成員的綜合素質(zhì)是不可或缺的，這是與合作伙伴建立信任的另一層保障。王博士繼續(xù)談道： “當(dāng)時他們團(tuán)隊來了有十幾個人，有負(fù)責(zé)BD的，有負(fù)責(zé)CMC的，有負(fù)責(zé)專利的，有負(fù)責(zé)臨床的。這么多人來看資料，包括實(shí)驗(yàn)記錄和原始資料。在這個過程中，就要產(chǎn)生對接，每個部門的人和對方相應(yīng)部門的對接，后續(xù)還會建立相關(guān)的working group。雙方高層會進(jìn)行周期性溝通，執(zhí)行層面的同事溝通會更頻繁一些。 除此之外，他們的團(tuán)隊到我們這里住了一周多，這當(dāng)中的大小事務(wù)都要對接。不能說還隨身帶個翻譯，對接的過程中還要聊天，要能聊得起來，在聊的過程中互相也產(chǎn)生了信任，這是最基礎(chǔ)的一種信任度。這樣對團(tuán)隊成員的整體素質(zhì)，對每一個成員的綜合素質(zhì)都有很高的要求。
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談判策略
“雖然增長很快，但中國在未來相當(dāng)長的一段時間里，在創(chuàng)新藥這個領(lǐng)域，還是小市場。”王印祥博士談道。 這與我國的國家政策、人口基數(shù)、醫(yī)保情況和經(jīng)濟(jì)形勢都有很大的關(guān)系。在全民醫(yī)保的背景下，保證最大人群的基礎(chǔ)用藥是長期策略。盡管近年來加速了進(jìn)口藥的審批速度，有了談判藥等進(jìn)入醫(yī)保的方式，但在商業(yè)保險還未成熟之前，中國的創(chuàng)新藥領(lǐng)域很難在全球范圍里占據(jù)一個較大的市場份額。 在這樣的大背景、大前提下。王印祥博士對于license out的談判上就有了自己的策略。在滿足了上述四點(diǎn)立項(xiàng)上的標(biāo)準(zhǔn)之后，對于Biotech公司來說，就擁有了一個好的license out項(xiàng)目，這樣好的項(xiàng)目，不賣個好價錢怎么行？那怎么才算是好的價錢呢？王博士認(rèn)為，長期的銷售額分成更值得關(guān)注。 “在這個階段我們把銷售做到全球?qū)用孢€是很困難的，這是Big Pharma具有的優(yōu)勢。在對產(chǎn)品有充分信心的情況下，我們很看重未來全球市場銷售額的分成。這個銷售額是終端的銷售額，不是他們的利潤，而對我們來說，這就是凈利潤。” License out的銷售分成有多重要呢？我們可以做個測試。以艾伯維的BTK抑制劑舉例，這個藥物針對血液腫瘤，一年的銷售額接近90億美元。加科思的SHP2抑制劑針對實(shí)體瘤，在腫瘤患者中，實(shí)體瘤和血液瘤的比例是9:1，所以SHP2的潛在患者群體規(guī)模還要再大一些。假如SHP2抑制劑的靠售額和BTK持平，一年90億美元，加科思擁有兩位數(shù)的市場份額，也就是說至少10億美元起步，這是個什么概念？國內(nèi)處方藥銷售額最大的幾家公司，凈利潤差不多是50億人民幣，而加科思一個license out 產(chǎn)生的分成可能就會超過他們?nèi)甑睦麧?，這就是原創(chuàng)的價值！
五、結(jié)語
作為連續(xù)創(chuàng)業(yè)家、中國新藥研發(fā)界的中流砥柱、加科思藥業(yè)的CEO，王印祥博士以豐富的從業(yè)經(jīng)驗(yàn)和全球化的大局觀，為我們詳細(xì)介紹了他在BD方面的策略與觀念，而他自己也是知行合一地實(shí)踐著自己立下的標(biāo)準(zhǔn)。 在他的帶領(lǐng)下，公司每周都要開項(xiàng)目方面的研討會。由科研團(tuán)隊的的主導(dǎo)，從立項(xiàng)的角度出發(fā)看最新的研究成果，為公司長期得持續(xù)發(fā)展，管線布局做準(zhǔn)備。
（加科思管線布局，來源：加科思藥業(yè)官網(wǎng)）
最后，在我們的邀請下，王印祥博士給所有業(yè)內(nèi)同仁們留下了一段寄語。
王印祥博士：“這個，也不太好說，大家都挺不容易的。”
這句寄語出乎我們的預(yù)料，卻真實(shí)的讓所有在場的人感動。“這句話道出了所有人的心聲，還有沒有更多分享的呢？”
王印祥博士：“能活下來都不容易，大家抱團(tuán)取暖還是很重要，畢竟這個行業(yè)現(xiàn)在已經(jīng)很熱門了，都做起來是個很不容易的事。另外要找到差異化，不能一窩蜂的隨大流，要有超前意識。
至于后來者，不要有顧慮，進(jìn)入生命科學(xué)這個領(lǐng)域，什么時機(jī)都不晚。不管怎么說，我們還是趕上了最好的時代，要珍惜，要把握。”
這正是：
玉米田地農(nóng)忙碌，不見當(dāng)年氫化釜。
二十年里風(fēng)雨路，歸國學(xué)子競相赴。
再回首時嘆不易，最好時代當(dāng)珍惜。
生物制藥蓬勃起，扶搖直上九萬里！
本文來源于：藥時代
